Фактори на раст

Настанувањето и растот на туморите е многу сложен процес, кој настанува со промена во нормалните регулаторни механизми на клетката одговорни за клеточниот раст.

Онкогени се гени способни да предизвикаат трансформација на нормална клетка во туморска клетка. Секој онкоген има свој соодветен дел во ДНК на нормалните, неканцерозни клетки, прото-онкогени, кои се есенцијални за нормалната клеточна функција.

Нормалната клетка може да се трансформира во туморска клетка како резултат на алтерација (генска мутација) во прото-онкогените, која ги претвора во онкогени.

Прото-онкогените и онкогените кодираат голем број на протеини инволвирани во регулацијата на нормалниот клеточен циклус. Многу онкогени кодираат различни фактори за раст, кои го регулираат клеточниот раст и делба.

Нарушената регулација на факторите за раст е еден вид на механизам за неконтролиран клеточен раст, примарна карактеристика на туморите. Исто така, трансформираните туморски клетки лачат фактори за раст, што резултира со понатамошен туморски раст.

Постојат голем број фактори за раст и нивни рецептори. Денес, тие имаат многу значајна улога, бидејќи дел од нив се цел на делување на новата генерација на лекови за рак, таканаречената целна (таргет) терапија. Позначајни од нив се:

Рецепторот за хуман епидермален фактор за раст (Human epidermal growth factor receptor) HER, има клучна улога во биологијата на туморот и денес претставува поле на интензивни научни истражување. Нарушената регулација на HER сигналните патишта резултира со раст и расејување на канцер клетките.1

HER фамилијата на рецептори се состои од 4 структурно поврзани рецептори: HER1 (EGFR), HER2, HER3 и HER4.1,2 Нормално, овие рецептори се активираат во присуство на лиганди, како што се факторите за раст.

Несоодветна сигнализација настанува како резултат на прекумерна експресија на рецепторите или нарушена регулација на активацијата на рецепторот, што може да доведе до:3-5

- Зголемена/неконтролирана клеточна пролиферација,

- Отпорност кон апоптоза (програмирана клеточна смрт),

- Зголемена подвижност на туморската клетка и

- Ангиогенеза (создавање на нови крвни садови).

Ангиогенезата е витален процес кој го забрзува туморскиот раст и преживување.1,2,6 Туморската ангиогенеза се однесува на способноста на туморот да стимулира создавање на нови крвни садови.1,2

Овој критичен момент во развојот на туморот овозможува експанзија, локална инвазија и дисеминација на туморските клетки, преку:1,2,6

- Снабдување со кислород, хранливи материи и фактори за преживување,

- Создавање на фактори за раст од кои корист имаат туморските клетки и

- Создавање на патишта за туморска дисеминација.

Ангиогенезата е многу добро контролиран процес кој е регулиран преку повеќе фактори за раст, за преживување и ангиогенски фактори, кои се секретирани од малигните клетки и од туморската околина.2,6,7

Проангиогенските фактори, вклучително и васкуларниот ендотелијален фактор за раст (VEGF) се врзува за рецепторите на васкуларните ендотелни клетки на околните крвни садови и овозможува клеточна пролиферација, миграција и инвазија во туморот.1,2,8,9

Б клетките се основна компонента на имуниот систем. Но, како и повеќето клетки во човечкиот организам, Б клетките може да станат малигни и да доведат до заболување наречено не-Хочкинов лимфом (НХЛ) и хронична лимфоцитна леукемија (ХЛЛ). Таргетирањето на површинските антигени на Б клетките (CD20) кои имаат висока експресија кај малигните заболувања на Б клетките со моноклонални антитела може да доведе до:1

- Апоптоза или директна смрт на туморските клетки,

- Идентификација и деструкција на туморските клетки со имуни ефекторни клетки во процесот наречен антитело-зависна клеточнa цитотоксичност и

- Олеснување на поврзувањето на комплемент системот-протеини кои ги уништуваат клеточните мембрани во процесот наречен комплемент зависна цитотоксичност.

Референци:

  1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57-70.
  2. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer. 2003;3:401-410.
  3. Appleton BA, Wu P, Maloney J, et al. Structural studies of neuropilin/antibody complexes provide insights into semaphorin and VEGF binding. EMBO J. 2007;26:4902-4912.
  4. Pan Q, Chanthery Y, Liang W-C, et al. Blocking neuropilin-1 function has an additive effect with anti-VEGF to inhibit tumor growth. Cancer Cell. 2007;11:53-67.
  5. Schmidt M, Paes K, De Mazière A, et al. EGFL7 regulates the collective migration of endothelial cells by restricting their spatial distribution. Development. 2007;134:2913-2923.
  6. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027.
  7. Nyberg P, Salo T, Kalluri R. Tumor microenvironment and angiogenesis. Front Biosci. 2008;13:6537-6553.
  8. Otrock ZK, Makarem JA, Shamseddine AI. Vascular endothelial growth factor family of ligands and receptors: review. Blood Cells Mol Dis. 2007;38:258-268.
  9. Whitaker GB, Limberg BJ, Rosenbaum SJ. Vascular endothelial growth factor receptor-2 and neuropilin-1 form a receptor complex that is responsible for the differential signaling potency of VEGF165 and VEGF121. J Biol Chem. 2001;276:25520-25531.